TAMOXIFENE ZYDUS 20 MG COMPRIME BOITE DE 30

Mis à jour le 01-03-2015

Forme et présentation

forme : Comprimé pelliculé
dosage : 20 mg
contenance : 600 mg ou 30 comprimés

Compositionexprimée par Comprimé

Principes actifs

Tamoxifène 20.0 mg

Excipients

Noyau :
Lactose monohydraté (effet notoire)
Cellulose microcristalline (E460)
Carboxyméthylamidon sodique (type A)
Povidone (E1201)
Magnésium stéarate (E572)
Pelliculage :
Opadry OY-L-28900 :
Lactose monohydraté
Hypromellose (E464)
Titane dioxyde (E171)
Macrogol 4000

Classes Thérapeutiques

   E - Cancérologie et hématologie
      EB - Thérapeutique endocrine
         EBB - Antihormones et apparentés
            EBBA - Anti-estrogènes
               EBBAA - Tamoxifène

Classes ATC

   L - ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS
      L02 - THERAPEUTIQUE ENDOCRINE
         L02B - ANTIHORMONES ET APPARENTES
            L02BA - Anti-estrogènes
               L02BA01 - Tamoxifène

Indications thérapeutiques

- Traitement du carcinome mammaire :
. soit en traitement adjuvant (traitement préventif des récidives),
. soit des formes évoluées avec progression locale et/ou métastatique.
- L'efficacité de cette thérapeutique est plus importante chez les femmes dont la tumeur contient des récepteurs de l'estradiol et/ou de la progestérone.

Contre-indications

- Hypersensibilité à l'un des constituants.
- Grossesse : en raison d'un effet malformatif du tamoxifène, retrouvé en expérimentation animale, il convient d'éliminer, avant toute prescription et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement, la possibilité d'une grossesse. Assurer une contraception efficace, ne faisant pas appel à un dérivé estrogénique.
- Allaitement : le cancer du sein contre-indique l'allaitement.
- En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Mises en garde et précautions d'emploi

Mises en garde

Le risque d'apparition d'un cancer de l'endomètre et d'un sarcome utérin (principalement des tumeurs malignes Mullériennes mixtes) est augmenté dans la population traitée par tamoxifène, comparativement à une population témoin non traitée, et justifie une surveillance gynécologique attentive (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Précautions d'emploi).

La prévention PRIMAIRE du cancer du sein par le tamoxifène (c'est-à dire l'administration du produit à des femmes non atteintes) ne se justifie pas en l'absence d'efficacité démontrée à ce jour.

Dans la littérature, il a été montré que les individus métaboliseurs lents du CYP2D6 ont un taux plasmatique plus faible en endoxifène, un des métabolites actifs les plus importants du tamoxifène (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

Des traitements concomitants qui inhibent le CYP2D6 peuvent conduire à des concentrations réduites du métabolite actif, l'endoxifène. De ce fait les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (ex : paroxetine, fluoxetine, quinidine, cinacalcet ou bupropion) doivent être chaque fois que possible évités pendant le traitement par tamoxifène (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d'emploi

Chez l'ensemble des patientes traitées :

·         Une surveillance attentive est recommandée chez les patientes présentant un risque d'accidents thromboemboliques.

·         En raison du risque de survenue d'hypertriglycéridémie et de pancréatite, une surveillance attentive est recommandée chez les patientes présentant une hypertriglycéridémie.

·         La détermination des taux de récepteurs de l'estradiol et/ou de la progestérone dans la tumeur ou dans ses métastases, avant de débuter le traitement, a une valeur pronostique (voir rubrique Indications thérapeutiques).

·         Un examen gynécologique complet, à la recherche d'une anomalie endométriale pré-existante, est nécessaire avant la mise en route du traitement, associé ensuite à une surveillance au moins annuelle.

·         En outre, la patiente sera avertie de la nécessité d'une consultation rapide devant tout saignement vaginal anormal : des examens approfondis doivent être pratiqués. En effet, un accroissement de la fréquence des anomalies endométriales (hyperplasies, polypes, cancer - voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables) a été observé, vraisemblablement lié à l'activité estrogénique du tamoxifène sur l'endomètre.

·         Effectuer une surveillance de la fonction hépatique au cours des traitements de longue durée (supérieure à deux ans) (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Chez la femme non ménopausée:

·         Le tamoxifène, en tant qu'anti-estrogène, peut occasionner de fortes élévations des concentrations plasmatiques d'estradiol (1000 à 2000 picogrammes par millilitre).

La femme non ménopausée se trouve ainsi exposée :

·         au maintien de sa fertilité, avec un risque de grossesse, théoriquement contre-indiquée en cas de cancer mammaire,

·         à la survenue de kystes fonctionnels de l'ovaire, de ménométrorragies.

L'apparition de ces effets secondaires peut nécessiter la mise au repos de l'ovaire.

Effets indésirables

Chez l'ensemble des patientes traitées, il peut être observé :

·         Un accroissement de la fréquence des anomalies endométriales (atrophies pseudo-hyperplasiques, hypertrophies, polypes, cancer) imposant une exploration rapide et approfondie de toute patiente signalant des métrorragies - (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Des incidences peu fréquentes des cancers de l'endomètre et des cas rares de sarcomes utérins (principalement des tumeurs malignes Mullériennes mixtes) ont été rapportées.

·         Accidents cérébraux vasculaires ischémiques et accidents thrombo-emboliques fréquents, incluant thrombose profonde et embolie pulmonaire. Le risque thrombo-embolique est augmenté en cas d'association aux agents cytotoxiques.

·         Des troubles visuels incluant des cataractes fréquentes, des modifications cornéennes rares et/ou des rétinopathies fréquentes, et pour lesquels un suivi ophtalmologique est recommandé.

·         Des cas de neuropathies et de névrites optiques ont été rapportés chez des patientes recevant du tamoxifène pouvant se compliquer par une cécité uni ou bilatérale.

·         Des bouffées de chaleur et un prurit vulvaire en rapport avec l'effet anti-estrogène.

·         Des phénomènes nauséeux rares cédant au fractionnement de la thérapeutique.

·         Des leucorrhées peu importantes.

·         Des manifestations cutanées : éruptions cutanées, urticaire. De rares cas de manifestations cutanées sévères, tels que érythème polymorphe, pemphigus bulleux, syndrome de Stevens-Johnson, vascularites cutanées ont été décrits.

·         Fréquemment des réactions allergiques dont des angioedèmes.

·         Une alopécie.

·         Des céphalées.

·         En début de traitement sont possibles mais rares une aggravation transitoire des symptômes du cancer (douleur et/ou augmentation du volume apparent de la tumeur).

·         En début de traitement, peu fréquemment, des patientes présentant des métastases osseuses ont développé une hypercalcémie.

·         Une leucopénie parfois associée à une anémie et/ou une thrombocytopénie, exceptionnellement une neutropénie sévère ; rarement des cas d'agranulocytose ont été rapportés.

·         Des modifications des enzymes hépatiques et des anomalies hépatiques plus sévères, avec certaines d'évolution fatale, à type de stéatose, cholestase, hépatite, nécrose hépatique, cirrhose et insuffisance hépatocellulaire.

·         Rarement des douleurs au niveau de la tumeur et très rarement une rétention hydrosodée.

·         Des cas fréquents d'hypertriglycéridémie ou de pancréatite ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Des pneumopathies interstitielles ont été signalées peu fréquemment 

·         Des cas fréquents d'arthralgie ont été rapportés.

·         Des crampes des membres inférieurs et des myalgies ont été fréquemment rapportées.

·         Rarement, une augmentation du volume de kystes ovariens.

·         Rarement des polypes vaginaux ont été observés.

·         Très rarement des cas de lupus cutané érythémateux ont été observés.

·         Très rarement des cas de porphyrie cutanée tardive ont été observés.

Chez la femme non ménopausée, certains effets indésirables sont plus spécifiquement rapportés :

·         Une aménorrhée ou des irrégularités du cycle.

·         Une élévation éventuellement importante des taux d'estradiol circulant, associée à des kystes ovariens et/ou des ménométrorragies - voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Les effets indésirables listés ci‑dessous sont classés par fréquence et par Système Organe Classe (SOC). Les fréquences d'apparition des effets indésirables sont définies comme suit :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (de >1/100 à <1/10) ; peu fréquent (de ≥1/1 000 à <1/100) ; rare (de ≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Sauf indication particulière, les fréquences ont été calculées à partir du nombre d'événements indésirables rapportés dans une large étude de phase III, réalisée chez 9366 patientes ménopausées présentant un cancer du sein opérable traitées pendant 5 ans et sauf indication particulière, la fréquence au sein des groupes de traitement de comparaison ou l'existence, selon l'investigateur, d'un lien de causalité avec le médicament à l'étude n'ont pas été prises en compte.

Tableau 1        Effets indésirables observés avec TAMOXIFENE ZYDUS

Classes de systèmes d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Fréquent

Fibromes utérins

Peu fréquent

Cancer de l'endomètre

Rare

Sarcome utérin (surtout des tumeurs mullériennes mixtes malignes)a

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Anémie

Peu fréquent

Thrombocytopénie, leucopénie

Rare

Neutropéniea, agranulocytosea

Affections du système immunitaire

Fréquent

Réactions d'hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Rétention hydrosodée

Peu fréquent

Hypercalcémie (chez les patients avec des métastases osseuses)

Affections du système nerveux

Fréquent

Evénements vasculaires cérébraux ischémiques, céphalées, sensations vertigineuses

Rare

Névrites optiques

Affections oculaires

Fréquent

Cataractes, rétinopathie

Rare

Modifications cornéennes, neuropathie optiquea

Affections vasculaires

Très fréquent

Bouffées de chaleur

 

Fréquent

Evénements thrombo-emboliques (y compris thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Pneumonie interstitielle

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées

Fréquent

Vomissement, diarrhée, constipation

Peu fréquent

Pancréatite aiguë

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Enzymes hépatiques anormales, stéatose hépatique

Peu fréquent

Cirrhose hépatique

Rare

Hépatite aiguë, cholestasea, insuffisance hépatocellulairea, nécrose hépatiquea

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Eruption cutanée

Fréquent

Alopécie

Rare

Angioedème, syndrome de Steven Johnsonsa Vascularite cutanéea, pemphigoïde bulleusea, érythème multiformea

Très rare

Lupus cutané érythémateuxb

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Crampes des membres inférieurs, myalgie

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent

Méno-métrorragies, leucorrhées

Fréquent

Prurit vulvaire, épaississement au niveau de l'endomètre (y compris hyperplasie et polypes)

Rare

Poussée tumoralea, endométriosea, augmentation du volume de kystes ovariensa, Polypes vaginaux

Affections congénitales, familiales et génétiques

Très rare

Porphyrie cutanée tardiveb

Investigations

Fréquent

Hypertriglycéridémie

 

a Cet effet indésirable n'a pas été rapporté dans le bras tamoxifène (n = 3094) de l'étude ci-dessus, mais il a été rapporté dans d'autres essais ou d'autres sources. La fréquence a été calculée en utilisant la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour l'estimation ponctuelle (basé sur 3/X, où X représente la taille de l'échantillon total par exemple 3094). Elle est calculée comme 3/3094 ce qui correspond à la catégorie de fréquence «rare».

b Cet évènement n'a pas été observé dans d'autres études cliniques majeures. La fréquence a été calculée en utilisant la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour l'estimation ponctuelle (basé sur 3/X, où X représente la taille de l'échantillon total de 13 357 patientes dans les études cliniques majeures). Elle est calculée comme 3/13 357 ce qui correspond à la catégorie de fréquence «très rare».

Déclaration des effets indésirables suspectés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

Recommandations médecins

SURVEILLANCE du traitement :
- avant de débuter le traitement : détermination des taux de récepteurs de l'estradiol et/ou de la progestérone dans la tumeur ou dans ses métastases.
- examen gynécologique complet, à la recherche d'une anomalie endométriale préexistante, est nécessaire avant la mise en route du traitement, associé ensuite à une surveillance au moins annuelle.
- fonction hépatique au cours des traitements de longue durée (supérieure à deux ans).

Recommandations patients

CONSULTER AU PLUS VITE VOTRE MEDECIN en cas de saignement vaginal anormal.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (troubles visuels).

Grossesse et allaitement

Grossesse :
En raison d'un effet malformatif du tamoxifène, retrouvé en expérimentation animale, il convient d'éliminer, avant toute prescription et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement, la possibilité d'une grossesse.
Assurer une contraception efficace, ne faisant pas appel à un dérivé estrogénique.
Allaitement :
Le cancer du sein contre-indique l'allaitement.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+        Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les antivitamines K et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

+        Agents cytotoxiques

Risque d'augmentation des accidents thrombo-emboliques.

Une interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs du CYP2D6, montrant une réduction de 65-75% des taux plasmatiques de l'endoxifène, l'une des formes les plus actives du médicament, a été rapportée dans la littérature. Une diminution de l'efficacité du tamoxifène a été rapportée dans quelques études avec l'utilisation concomitante de certains antidépresseurs ISRS - inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine- (ex paroxétine). Une réduction de l'effet du tamoxifène ne pouvant être exclue, une co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (ex : paroxétine, fluoxétine, quinidine, cinacalcet, terbinafine ou bupropion) doit être évitée chaque fois que possible (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

En situation adjuvante, l'utilisation du tamoxifène en combinaison avec un inhibiteur de l'aromatase n'a pas démontré son efficacité comparée au tamoxifène seul.

Posologie et mode d'administration

·         Dans l'indication traitement adjuvant, la dose recommandée est de 20 mg par jour, en une ou deux prises. Il est actuellement recommandé de traiter 5 ans.

·         Dans le traitement des formes évoluées, des doses journalières comprises entre 20 et 40 mg sont utilisées, à raison d'une ou deux prises par jour.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
A conserver dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Incompatibilités

Sans objet.

Surdosage

Sans objet.

Propriétés pharmacodynamiques

ANTIESTROGENE, Code ATC : L02BA01.

(L : Antinéoplasique et Immunomodulateur)

Anti-estrogène par inhibition compétitive de la liaison de l'estradiol avec ses récepteurs.

Par ailleurs, le tamoxifène possède un effet estrogénique sur plusieurs tissus tels l'endomètre et l'os (diminution de la perte osseuse post-ménopausique) et sur les lipides sanguins (diminution du LDL cholestérol).

Chez les patientes dont la tumeur présente des récepteurs aux estrogènes positifs ou si ceux-ci sont inconnus, un traitement par le tamoxifène a montré une réduction significative des récidives de la maladie et une amélioration de la survie à 10 ans.

L'effet est significativement supérieur pour un traitement de 5 ans par rapport à des traitements de 1 ou 2 ans. Cette efficacité paraît indépendante de l'âge, du statut ménopausique, de la dose de tamoxifène et d'une éventuelle chimiothérapie additionnelle.

Le statut du polymorphisme CYP2D6 peut être associé à une variabilité de la réponse clinique au tamoxifène. Le statut de métaboliseur lent peut être associé à une réponse réduite. Les conséquences de ces constatations pour le traitement des métaboliseurs lents du CYP2D6 n'ont pas été complètement élucidées (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Génotype CYP2D6

Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients qui sont homozygotes pour les allèles CYP2D6 non-fonctionnelles, peuvent présenter une diminution de l'effet du tamoxifène dans le traitement du cancer du sein. Les études disponibles ont principalement été réalisées chez des femmes ménopausées (voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).


DOSIMETRIE :

Non modifié

Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, le pic de concentration sérique de tamoxifène est atteint en 4 à 7 heures.

Le produit est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %).

La demi-vie de la molécule-mère est de 7 jours et l'équilibre pharmacocinétique des concentrations (plateau) est donc atteint après 5 à 6 semaines de traitement environ.

Le métabolisme se fait par hydroxylation, déméthylation et conjugaison, ce qui conduit à la formation de plusieurs métabolites. Le 4-hydroxytamoxifène est un métabolite actif, à l'activité anti-estrogène puissante : son affinité pour les récepteurs de l'estradiol est en effet 100 fois supérieure à celle de la molécule-mère.

Le tamoxifène est principalement métabolisé par le CYP3A4 en N-desméthyl-tamoxifène, qui est ensuite métabolisé par le CYP2D6 en un autre métabolite actif l'endoxifène. Chez les patientes qui n'ont pas l'enzyme CYP2D6, les concentrations d'endoxifène sont inférieures d'approximativement 75% en comparaison aux patientes ayant une activité CYP2D6 normale. L'administration d'inhibiteurs puissants du CYP2D6 réduit les taux d'endoxifène circulant à un niveau similaire.

L'excrétion se fait principalement dans les fécès après un cycle entéro-hépatique ; à l'arrêt du traitement, le tamoxifène est encore présent dans l'organisme pendant 5 à 6 semaines et cela en raison de sa longue demi-vie.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il convient d'attirer l'attention des conducteurs ou utilisateurs de machines sur les risques de troubles visuels attachés à l'utilisation de ce médicament.

Données de sécurité précliniques

Selon les espèces animales et les tests employés, le tamoxifène s'est montré irrégulièrement mutagène, carcinogène et tératogène (hépatocarcinome chez le rongeur).
Toutefois, en clinique, la responsabilité du tamoxifène dans la survenue de cancers hépatiques n'est pas établie.

Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination

Pas d'exigences particulières.

Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Aspect

Absence d'information dans l'AMM.

Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Fiche d'identité interopérable

Libellé spécialité : TAMOXIFENE ZYDUS 20 mg, comprimé pelliculé
Code Identifiant Spécialité : 67631396
Libellé présentation : plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 30 comprimé(s)
Code CIP7 : 3666403
Code CIP13 : 3400936664036
Code UCD7 : 9269548
Code UCD13 : 3400892695488

Données technico-réglementaires

Code CIP7 : 3666403
Code CIP13 : 3400936664036
Code UCD7 : 9269548
Code UCD13 : 3400892695488
Code CIS : 67631396
Médicament T2A : no
Laboratoire titulaire AMM : ZYDUS FRANCE
Laboratoire exploitant : ZYDUS FRANCE
Prix de vente TTC - euros : 7.94 €
Taux de TVA : 2.1 %
Base de remboursement SS : 7.94 €
Taux SS : 100 %
Médicament d'exception : no
Agrément collectivités : oui
Date AMM : 02/11/2004

Autres formes du médicament

Equivalents de ce médicament

pas de résultats
Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard (www.resip.fr). Elle a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en oeuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.

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